ユーザー事例集

薬物投与量の最適化, 副作用の評価, 臨床試験の改善, コストと市場投入までの時間の短縮. これらは, モデルに基づく薬物開発の利点のほんの一部です. これらの利点により, 米国食品医薬品局(FDA)は, 製薬会社に製品開発サイクルにシミュレーションを組み込むことを奨励しています. ただ, 1つの問題があります. 多くの製薬科学プログラムでは数学的モデリングが最小限であるため, 企業はシミュレーションの経験が豊富な候補者を見つけるのに苦労することがよくあります.

この問題に対処するため, 定量システム薬理学研究所とオクラホマ大学健康科学センターの薬学部が2014年に提携して革新的なカリキュラムを開発しました. このプログラムを通して, Roberto A. Abbiati 研究助教授は, オクラホマ大学薬学部の薬学科学生向けにシミュレーションに関する博士レベルのコースを設計しました. このコースでは, COMSOL Multiphysics® ソフトウェアでの数値解析とモデリングワークフローの概要を説明します. 学生はモデリングを薬物動態学に適用する方法を学びます. 薬物動態学とは, 投与された薬物に対する人体の影響を研究する薬理学の分野です. 具体的にはAbbiati氏はモデリングを適用して, 人体および意図された標的部位の薬物濃度レベルの経時的な定量化を合理化します. これは, 命を救う可能性のある治療法を開発する際の重要な懸念事項です.

次世代の科学者へのモデリングの指導

薬学の学生は様々な科目について学びますが, シミュレーションは通常それらの1つではありません. Abbiati氏によれば, これは問題です：「企業が求めるスキルであることに加えて, モデリングとシミュレーションはより良い実験の設計に役立ちます」と彼は言います.

Abbiati氏のコースは, 薬学の博士課程の学生にシミュレーションソフトウェアを活用する方法を教えるように設計されています. このコースはまず, 他の種類の数学的モデリングソフトウェアへの架け橋として機能するMATLAB®ソフトウェアを使用することから始まります. コースが進むにつれ, Abbiati氏と彼の生徒たちは数値解析と有限要素法に取り掛かります.

最終的に, 学生は COMSOL Multiphysics でモデルを構築する方法を学びます. Abbiati氏はモデリングワークフローの各ステップを実行します. 生徒はジオメトリを構築する方法を学びます(図1の層流の例のように, 2Dから開始). フィジックスを設定後, モデルに最適なメッシュを決定します(図2). 最後に, 結果を後処理します(図3).

A velocity map showing the laminar fluid flow in a channel.

Figure 1. Velocity map for laminar fluid flow in a channel.

チャネル内の層流の速度マップ.

Side-by-side mesh plots used to teach pharmacology students how to compare mesh options.

Figure 2. Mesh comparison used to introduce students to various mesh options.

様々なメッシュオプションを学生に紹介するために使用されるメッシュ比較.

A velocity pattern showing laminar fluid flow in a channel with obstacles.

Figure 3. Velocity pattern for laminar fluid flow in a channel with obstacles of different sizes, an example from Abbiati's course.

さまざまなサイズの障害物を持つチャネル内の層流の速度パターン. Abbiati氏のコースからの例.

コースを通して, クラスはコンパートメントモデルとマルチスケールモデルの両方を作成する方法を学びます. 前者は薬物動態アプリケーションの標準であり, 理解しやすい概念です. Abbiati氏は, 標準のコンパートメントモデルは「人体は1つのが入り, 1つの流束が入り1つの流束が出ていく箱のようなものであると想定している」と述べています. 常微分方程式を使用するため, コンパートメントモデリングは, 時間の経過に伴う人体の薬物濃度を決定する簡単な方法です. ただし, このタイプのモデルには大きな欠点があります. Abbiati氏は, 「特定の組織内のどこに薬剤が局在しているかを判断することはできません. これは, がん治療を含むいくつかの用途における重大な欠点です」と述べています.

ここで, マルチスケールモデリングが登場します. コンパートメントモデリングと比較して, 生理学的および生物学的プロセスのより詳細な理解を必要としますが, マルチスケールモデリングは, 薬物が特定の組織または臓器に浸透する深さに関する貴重な洞察を提供してくれます. このタイプのシミュレーションでは, 人体全体, 個々の臓器, 単一細胞から分子レベルまでのサイズスケールを考慮する必要があります. 複雑なプロセスのように聞こえますが, Abbiati氏は, 生徒が学習しやすい段階的なアプローチを使用しています.

腫瘍治療への理解の深化

Abbiati博士は, 「定量システム薬理学研究所」で彼のチームと行った自身の研究の一部を共有することにより, 薬物動態のマルチスケールモデリングの利点を強調しました. 彼は現在, 薬物が固形腫瘍とどのように相互作用するかを研究しています.

これらの薬物は, 通常, 血流を介して移動しますが, 腫瘍に簡単に到達できない場合があります. 問題は, これらの種類の腫瘤が「薬物送達を制限する物理的な障壁」を持っていることです, とAbbiati氏は説明します.

「私は COMSOL® を使用することで, 腫瘍の物理的構造が薬物送達の障害となっている理由と方法を理解することができます」とAbbiati氏は述べています. このような洞察を得るために, 彼はマルチフィジックスシミュレーションを使用して, 微小血管内の血流, 腫瘍間質内の薬物輸送, および腫瘍細胞との薬物相互作用をモデル化しています. Abbiati氏は, 流体が薬物を運ぶと仮定して, 流体が腫瘍塊内の圧力勾配に従ってどのように動くかをモデル化しました. 次に, 希釈種の輸送インターフェースを使用して薬物濃度を示しました.

Abbiati氏は, このモデルを使用して, 「時間の経過に伴う物理的構造の変化に応じて, 薬物が腫瘍に浸透する深さを判断することができた」と述べます(図4). マルチフィジックス分析を使用することの利点は, 「いつでもどこに薬剤がどこにあるか, 腫瘍のどこにあるか」を説明できることです. 彼の研究から, マルチスケールモデリングは薬物動態学にとって有用なツールであり, 研究者が薬物濃度が人体によってどのように影響を受けるかをよりよく理解できるようにすることがよくわかります.

Figure 4. The drug concentration profile in a tumor.

腫瘍における薬物濃度プロファイル

博士レベルの製薬科学コースでシミュレーションを教えることにより, Abbiati氏は将来の医薬品開発プロセスを大幅に改善できる医薬品研究のための貴重なスキルを学生に提供しています. 加えて, これらの学生はシミュレーションのバックグラウンドを持ちながら卒業するため, 彼らは仕事場に入る時, 製薬会社にとってより魅力的な人材となります.

A photograph of Roberto A. Abbiati of the University of Oklahoma.

Roberto A. Abbiati, オクラホマ大学健康科学センター准教授.

MATLAB は The MathWorks, Inc. の登録商標です.

ダウンロード

University of Oklahoma_CN19.pdf - 1.54MB
CN19_Abbiati_Slide (2).pptx - 5.79MB