ユーザー事例集

シミュレーションアプリが個別化された腫瘍学ケアを導入

乳がんの腫瘍の進行を予測するために, イタリアの Potenza にある initiatives for Bio-Materials Behavior (iBMB Srls) と呼ばれるスピンオフ企業が, 医療従事者が術前化学療法の前に腫瘍病変の体積と治療効果をより適切に監視できるようにするためのシミュレーションアプリケーションを開発しました.

Dixita Patel 著
2024年9月

世界中で, 女性に最も多く見られるがんの1つが乳がんです. 現在利用可能ながん治療は改善されてきましたが, 乳がんの正確な予後を判断することは依然として課題となっています. 患者ケアの改善に役立つ可能性があるアプローチの1つは, 予測腫瘍学です. このアプローチは従来の癌治療 (図1) からの転換であり, 患者固有のデータをより正確かつ個別化された方法で考慮することで, 腫瘍が特定の治療にどのように反応するかを腫瘍専門医がよりよく理解できるようにします.

計算モデリング (図2) と組み合わせると, 予測腫瘍学はアルゴリズムと機械学習技術を使用して患者の治療結果を予測するために使用できます. たとえば, がんの成長の背後にある生物学的および物理的メカニズムと治療反応を説明する数式を使用して, 腫瘍の進行の決定論的モデルを作成できます. (参考文献1) このように数式を使用している企業の1つに, Basilicata 大学のスピンオフである initiatives for Bio-Materials Behavior (iBMB Srls) があります. iBMB Srls は COMSOL Multiphysics^® ソフトウェアを使用して, 腫瘍の挙動を表す数学モデルに基づくシミュレーション アプリである CancerMate を作成しました. 腫瘍専門医は, このアプリを使用して, 乳がん, 特に術前補助療法 LYNPARZA^® で治療された非転移性トリプルネガティブ乳がんの固形腫瘍の進行をより適切に監視および評価できます. アプリの結果により, 腫瘍医は治療戦略を適宜調整して, 治療効果を最適化し, 副作用を最小限に抑えることができます.

“現在市場に出回っている治療法は, 個人化と精度に欠けています” と, iBMB Srls の CEO である Gianpaolo Ruocco 氏は述べています. “CancerMate を使用すると, 医師は仮想シナリオを実行できるため, 患者の負担と治療コストが軽減されます.”

仮想バイオマーカーによる腫瘍体積の判定

CancerMate アプリの目的は, 患者が腫瘍サイズを縮小するために術前化学療法を受ける前に, 病変体積を定量化することです. CancerMate の Mark 1 バージョンは, LYNPARZA^® (オラパリブ) という薬剤で治療された非転移性トリプルネガティブ乳がん患者の臨床データに対して検証されました. (参考文献2) 臨床試験には17人の患者を対象とした遡及的コホートが含まれ, 実験データを使用して, 乳がんの代謝反応を予測し, 腫瘍の進行を仮想化し, 個々の患者の治療に対する腫瘍の動態を予測するための, コンピューターによる反応拡散モデル (偏微分方程式 (PDE) に基づく) のテストが行われました.

臨床試験は, 腫瘍が治療にどのように反応するかを予測するために必要な, 乳がんの重要なバイオマーカーをチームが特定するのに役立ちました. 臨床現場では, バイオマーカーは血液などの体液や組織検査から測定される患者の健康の指標です. 研究中, 免疫反応を表す腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) と腫瘍の攻撃性を表すタンパク質 Ki67 が, 時間の経過とともに綿密に監視されました. CancerMate アプリでは, 仮想バイオマーカーが, 生物学的プロセスまたは疾患特性を表すデジタルまたは計算指標としてモデルに統合され, 従来の臨床バイオマーカーを補完または予測することを目的としています (参考文献2).

臨床実験では, 数学モデルに, 従来のバイオマーカー Ki67 と TIL に相関するパーソナライズされた悪性度 (r_c) とパーソナライズされた薬力学的効率 (ϵ_PD) のバイオマーカーが組み込まれました. バイオマーカーは, 実験中にオラパリブの有効性を定量化するのに役立ちました. 臨床試験に関する研究論文で説明されているように, “モデルは, 予備的な仮定なしに, オラパリブの有効な薬力学的効率が, 基礎 TIL レベルと腫瘍体積 V または代謝腫瘍体積 SUV_max 成長率に強く依存することを示しました. V または SUV_max は, 私たちのケースでは Ki67 発現と TIL 数に直接依存する数学的パラメータで表されました.” (参考文献3)

数学モデルを説明し, 実験からの予測値と観測値を視覚的に比較するために, iBMB のチームはゴンペルツ曲線を使用して, 特にオラパリブ投与前後の段階における腫瘍成長をモデル化しました (図3). この曲線は, 3つの異なる癌成長段階における時間 (t) に対する腫瘍体積 V を表しています. これらの3つの段階は, 自由増殖, チャレンジ増殖, および制御されていない成長です (図3ではそれぞれ "フェーズ I", "フェーズ II", "フェーズ III" と示されています).

フェーズ I (自由増殖) は, 不明な開始点 (t_i) から始まり, 腫瘍の診断が下されるまで (t = 0) 続きます. この時点で, 診断画像が撮影され, 腫瘍専門医が患者に必要な治療を決定します. その後, フェーズ II (チャレンジ増殖) は治療の開始を表し, 治療介入による腫瘍の部分的な退縮を観察します. 最後に, フェーズ III (制御されていない増殖) は, 治療が終了した後または耐性が発生した後に, 腫瘍がさらに増殖するか, 代謝活動が増加するかどうかを確認する観察期間です. このフェーズは, さらに監視して追加の治療が必要かどうかを明らかにするのに役立ちます. 検証された数学モデルは CancerMate に統合され, r_c と ϵ_PD が2つの主要な仮想バイオマーカーとなっています.

CancerMate: 個別化腫瘍学への飛躍

Ruocco 氏とチームは, COMSOL Multiphysics の方程式ベースのモデリング機能を使用して CancerMate を開発しました. 彼らは, 腫瘍の成長と治療反応を表す PDE (輸送現象に基づく) を統合し, がん細胞の増殖と術前化学療法の効果をシミュレートするために使用できました. このアプリは, COMSOL Multiphysics のアプリケーション ビルダーを使用して作成され, ボタンをクリックするだけでアプリをコンパイルできるアドオン製品である COMSOL Compiler™ を使用してスタンドアロンアプリに変換されました (図4). CancerMate をスタンドアロンアプリに変換することで, Ruocco 氏は臨床医にアプリを簡単に配布し, 仮想シナリオを実行し, がんの進行に関する詳細情報をデスクトップで直接受け取ることができるようになりました.

アプリのインターフェースには, 患者データを入力し, 数値結果を表示し, 予測される病変体積と統合薬物濃度の経時的なグラフによる進行状況を可視化する機能が含まれています (図5). 患者固有のバイオマーカーの入力フィールドは腫瘍学的予測の開始点であり, 最初の入力フィールドは腫瘍病変の開始時間の推定値です. その他の入力フィールドには, 合計観察期間 (使用する治療法によって異なります), 患者の体重, 体表面積, ベースライン Ki67 値と TIL 値が含まれます. さらに, 投薬量とベースラインクレアチニン指標の入力フィールドも含まれており, これらは薬力学 (薬物が腫瘍と戦う方法) と薬物動態 (身体機能によって身体が薬物を処分する方法) に直接関係します.

このアプリは, 数学モデルを使用して, SUV_max, TIL, Ki67 などのベースライン測定を含む臨床データを統合します. 仮想バイオマーカー r_c と ε_PD はモデルの予測に情報を提供し, その後, アプリはこれらのバイオマーカーを, 腫瘍の成長と治療に対する反応を経時的に記述する一連の方程式に適用します. 計算後, t = 0 および t = Δts での予測された臨床病変値の数値結果が表示され, 予測された癌病変の体積と統合された薬物濃度の進行がグラフに表示されます. 複雑な PDE を求解するために COMSOL Multiphysics に組み込まれている機能を利用することで, CancerMate は臨床医に患者の治療に対する反応を効率的に監視する方法を提供します.

腫瘍学における CancerMate と仮想人間双子の将来

CancerMate の使いやすさとシミュレーション機能により, 腫瘍医や製薬研究者にとってパーソナライズされた癌治療に役立ちます. CancerMate の現在のバージョンは, 臨床現場での導入準備が整っており, 特にトリプルネガティブ乳がんおよび LYNPARZA^® 療法の治療に使用できます. Ruocco 氏は, データセットがさらに利用可能になれば, 基盤モデルをトレーニングして, さまざまな乳がんのサブタイプと治療法のより多くの組み合わせをカバーできるようになると述べました. さらに, このアプリは現在乳がんに焦点を当てていますが, iBMB のチームはアプリの基盤技術を拡張して, 他の種類のがんや医薬品にも焦点を当てる予定です.

iBMB は, アプリの使用範囲を広げるだけでなく, がんの病状を表す双子を作成することを目的とした仮想人間双子 (VHT) を作成する技術と併用できるツールとして CancerMate を推進する予定です. VHT は, 精度を向上させ, カスタマイズされたがん治療を前進させる可能性がある点で重要です. Ruocco 氏は, VHT の可能性の1つは, 外科医が装着できるヘッドマウントディスプレイを介して投影することだと述べました (図6). このようなヘッドセットがあれば, 外科医は仮想現実に没入し, 例えば乳房の病変が骨に近すぎるかどうかを確認し, 結果に応じて必要に応じて治療計画を調整することができます. “VHT は, 個別化された正確な方法で医療に取り組む方法であり, パラダイムの変化です” と Ruocco 氏は述べています.

予測腫瘍学が進化するにつれて, CancerMate などのツールは, 臨床医が腫瘍病変の体積を評価および監視するのを支援することで, 個別化医療を形作ることができます. Ruocco 氏が説明するように, “患者は必要以上に長く治療されることがよくありますが, これは in silico ツールで修正できます.”

LYNPARZA は AstraZeneca AB の登録商標です.