ユーザー事例集

がん治療における個別化医療を支援するシミュレーションアプリが登場

Dixita Patel 著
2024年9月

世界中で, 女性に最も多く見られるがんの1つが乳がんです. 現在利用可能ながん治療は改善されてきましたが, 乳がんの正確な予後を判断することは依然として課題となっています. 患者ケアの改善に役立つ可能性があるアプローチの1つが, 予測腫瘍学です. このアプローチは, 従来の癌治療 (図1) からの転換であり, 患者固有のデータをより正確かつ個別化された方法で考慮することで, 腫瘍専門医が特定の治療に対する腫瘍の反応をより深く理解できるようにします.

計算モデリング (図2) と組み合わせると, 予測腫瘍学はアルゴリズムと機械学習技術を使用して患者の治療結果を予測することができます. たとえば, がんの成長の背後にある生物学的および物理的メカニズムと治療反応を説明する数式を用いて, 腫瘍の進行の決定論的モデルを作成することができます. (参考文献1) このように数式を活用している企業の1つが, Basilicata 大学のスピンオフである initiatives for Bio-Materials Behavior (iBMB Srls) です. iBMB Srls は COMSOL Multiphysics^® ソフトウェアを使用して, 腫瘍の挙動を表す数学モデルに基づくシミュレーションアプリである CancerMate を開発しました. 腫瘍専門医は, このアプリを使用することで, 乳がん, 特に術前補助療法 LYNPARZA^® で治療された非転移性トリプルネガティブ乳がんの固形腫瘍の進行をより適切にモニタリングおよび評価できます. このアプリの結果に基づき, 腫瘍専門医は治療戦略を適切に調整し, 治療効果の最適化と副作用を最小限に抑えることができます.

“現在市場に出回っている治療法は, 個人化と精度に欠けています” と, iBMB Srls の CEO である Gianpaolo Ruocco 氏は述べています. “CancerMate を使用すれば, 医師は仮想シナリオを実行できるため, 患者の負担と治療費を軽減できます.”

仮想バイオマーカーによる腫瘍体積の判定

CancerMate アプリの目的は, 患者が腫瘍サイズを縮小する術前化学療法を受ける前に, 病変体積を定量化することです. CancerMate の Mark 1 バージョンは, LYNPARZA^® (オラパリブ) という薬剤で治療された非転移性トリプルネガティブ乳がん患者の臨床データに対して検証されました. (参考文献2) 臨床試験では17人の患者を対象とした後ろ向きコホートが含まれ, 実験データは, 乳がんの代謝反応の予測, 腫瘍の進行の仮想化, 個々の患者の治療に対する腫瘍の動態の予測のするために, コンピューターによる反応拡散モデル (偏微分方程式 (PDE) に基づく) のテストに使用されました.

この臨床実験より, チームは, 腫瘍の治療への反応の予測に必要な, 主要な乳がんバイオマーカーを特定することができました. 臨床現場において, バイオマーカーは血液などの体液や組織検査から測定される患者の健康状態の指標です. 研究期間中, 免疫応答を特徴付ける腫瘍浸潤リンパ球 (TILs) と, 腫瘍の悪性度を特徴付けるタンパク質 Ki67 を経時的に綿密にモニタリングしました. CancerMate アプリでは, 仮想バイオマーカーが, 生物学的プロセスまたは疾患特性を表すデジタルまたは計算指標としてモデルに統合され, 従来の臨床バイオマーカーを補完または予測することを目的としています (参考文献2).

臨床実験では, 従来のバイオマーカーである Ki67 および TIL と相関する, 個別化悪性度 (r_c) および個別化薬力学的効率 (ϵ_PD) のバイオマーカーが数理モデルに組み込まれました. これらのバイオマーカーは, 実験中にオラパリブの有効性を定量化するのに役立ちました. 臨床試験に関する研究論文で説明されているように, “モデルは, 予め仮定を一切置くことなく, オラパリブの有効薬力学的効率が, 基礎 TILs レベルと腫瘍体積 V, または代謝腫瘍体積 SUV_max 増殖率に強く依存することを示しました. V または SUV_max は, 本症例では Ki67 発現と TIL 数に直接依存する数学的パラメーターで表されました.” (文献 1)

iBMB のチームは, 数学モデルを説明し, 実験から得られた予測値と実測値を視覚的に比較するために, Gompertz 曲線を用いて腫瘍の成長をモデル化し, 特にオラパリブ投与前後の段階をモデル化しました (図3). この曲線は, 3つの異なる癌増殖段階における腫瘍体積 V の経時変化 (t) を表しています. これらの3つの段階は, 自由増殖, 増殖抑制, そして制御不能増殖です (図 3 ではそれぞれ ”第 I 段階”, “第 II 段階”, “第 III 段階”と表記されています).

I 段階 (自由増殖) は, 未知の開始点 (t_i) から始まり, 腫瘍の診断が下されるまで (t = 0) 続きます. この時点で, 診断画像が撮影され, 腫瘍専門医が患者に必要な治療法を決定します. その後, 第 II 段階 (増殖抑制) は治療開始を表し, 治療介入による腫瘍の部分的な退縮を観察します. 最後に, 第 III 段階 (制御不能増殖) は, 治療終了後または耐性発現後に腫瘍のさらなる増殖や代謝活性の増加がみられるかどうかを観察する期間です. この段階は, さらなる経過観察や追加治療が必要かどうかを判断するのに役立ちます. 検証済みの数理モデルは CancerMate に統合され, r_c と ϵ_PD が主要な仮想バイオマーカーとして使用されています.

CancerMate: 個別化腫瘍学への飛躍

Ruocco 氏とチームは, COMSOL Multiphysics の方程式ベースのモデリング機能を使用して CancerMate を開発しました. 腫瘍の成長と治療反応を表す PDE (輸送現象に基づく) を統合し, がん細胞の増殖と術前化学療法の効果をシミュレーションするために使用できるようになりました. このアプリは, COMSOL Multiphysics のアプリケーションビルダーを使用して作成され, ボタンをクリックするだけでアプリをコンパイルできるアドオン製品である COMSOL Compiler™ を使用してスタンドアロンアプリに変換されました (図 4). CancerMate をスタンドアロンアプリに変換することで, Ruocco 氏は臨床医にアプリを簡単に配布できるようになりました. 臨床医は仮想シナリオを実行し, がんの進行に関する詳細情報をデスクトップで直接受け取ることができるようになりました.

アプリのインターフェースには, 患者データの入力, 数値結果の表示, 予測される病変体積と薬物濃度積分の進捗状況をグラフによって可視化する機能が含まれています (図 5). 患者固有のバイオマーカーの入力フィールドは腫瘍学的予測の出発点であり, 最初の入力フィールドは腫瘍病変の開始時間の推定値です. その他の入力フィールドには, 全観察期間 (使用する治療法によって異なります), 患者の体重, 体表面積, ベースライン Ki67 値と TIL 値が含まれます. さらに, 投与量とベースラインのクレアチニン指標の入力フィールドも含まれており, これらは薬力学 (薬物が腫瘍と戦う方法) と薬物動態 (身体機能によって身体が薬物を処分する方法) に直接関係します.

アプリは, 数理モデルを使用して, SUV_max, TIL, Ki67 などのベースライン測定値を含む臨床データを統合します. 仮想バイオマーカー r_c と ε_PD はモデルの予測に役立ち, アプリはこれらのバイオマーカーを, 腫瘍の成長と治療に対する反応を経時的に記述する一連の方程式に適用します. 計算後, t = 0 および t = Δt_s における予測された臨床病変値の数値結果が表示され, 予測された癌病変の体積と積分薬物濃度の推移がグラフで示されます. COMSOL Multiphysics に組み込まれた複雑な偏微分方程式を解く機能を活用することで, CancerMate は臨床医に患者の治療反応を効率的にモニタリングする方法を提供します.

腫瘍学における CancerMate と仮想双生児の未来

CancerMate の使いやすさとシミュレーション機能は, 腫瘍医や製薬研究者にとって個別化癌治療において価値あるものとなっています. CancerMate の現在のバージョンは, 特にトリプルネガティブ乳がんおよび LYNPARZA^® 療法の治療において, 臨床現場での導入準備が整っています. Ruocco 氏は, データセットがさらに利用可能になれば, 基盤モデルをトレーニングして, さまざまな乳がんのサブタイプと治療法のより多くの組み合わせをカバーできるようになると述べました. さらに, このアプリは現在乳がんに焦点を当てていますが, iBMB のチームはアプリの基盤技術を拡張して, 他の種類のがんや医薬品にも焦点を当てる予定です.

iBMB は, アプリの利用範囲を拡大するげるだけでなく, がんの病態を再現した双子を作成することを目的とした仮想双生児 (VHT) 作成技術と併用できるツールとして CancerMate を推進していく予定です. VHT は, 精度を向上させ, 個別化されたがん治療を進歩させる可能性を秘めているため, 重要です. Ruocco 氏によると, VHT の可能性の1つは, 外科医が装着できるヘッドマウントディスプレイを介して VHT を投影することだと述べました (図6). このようなヘッドセットがあれば, 外科医は仮想現実の世界に没入し, 例えば乳房の病変が骨に近すぎるかどうかを確認し, 結果や必要に応じて治療計画を調整することができます. “VHT は, 個別化された正確な方法で医療に取り組む方法であり, パラダイムの変化です” と Ruocco 氏は述べています.

予測腫瘍学が進化するにつれて, CancerMate のようなツールは, 臨床医が腫瘍病変の体積を評価およびモニタリングするのを支援することで, 個別化医療を形作ることができます. Ruocco 氏は, “患者は必要以上に長く治療されることがよくありますが, これは in silico ツールによって修正可能です” と説明しています.